姜黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是从中药姜黄根茎中提取的一种植物多酚，多个研究表明姜黄素对胃癌等多种肿瘤具有较强的抑制作用，其抗胃癌的主要机制包括直接抑制增殖和侵袭、诱导凋亡、克服耐药、化疗增敏和抗幽门螺杆菌感染等作用，目前姜黄素的抗胃癌的作用已日益引起重视，成为肿瘤防治的一个研究热点，但姜黄素对胃癌作用的研究主要为体外实验，药物在体内的作用及药物动力学尚待进一步研究，以明确其体内作用的前景，从而深入挖掘其抗胃癌作用。

胃癌是一种常见的消化系统肿瘤，2012年全世界新诊断胃癌患者约952000人，占恶性肿瘤的6.8%，发病率仅次于肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌，病死率占恶性肿瘤的8.8%。新诊断的胃癌约７０%发生于发展中国家（男女比例约为2:1，其中，近50%的病例发生于中国，2012年中国的新发胃癌患者约405000名，约有325000名患者死于胃癌^[1]。胃癌目前的治疗主要包括手术治疗、化疗、分子靶向治疗，然而，5年生存率仍较低。因此，寻找药物靶点、开发新药、探索耐药机制尤为重要。姜黄素（curcumin）是从姜黄根茎中提取的一种植物多酚，是中药姜黄的主要分，据文献报道，植物酚类物对胃癌的预防取得一定进展，主要包括茶多酚、姜黄素、丁香酚以及咖啡酚等物质^[2-3]。本文就近年来姜黄素对胃癌的研究作一综述。

1   姜黄素的概述
姜黄素是从姜黄属中药姜黄、郁金等的块茎中提取出来的一种酚性色素，最初于1949年发现其抗菌活性，后证实具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤等作用^[4]，其抗肿瘤机制主要包括直接抑制增殖和侵袭、诱导凋亡等作用。
2　姜黄素对胃癌的作用
2.1　体外实验
2.1.1 直接杀伤和细胞周期调节：国内外研究已证实姜黄素在体外对ＭＧＣ－８０３、ＳＧＣ－７９０１等胃癌细胞系均有抑制增殖的作用，并在一定范围内呈剂量和时间依赖性^[5-6]。姜黄素处理ＡＧＳ细胞后能引起剂量依赖性的形态学改变和增殖抑制，并造成细胞Ｇ_２／Ｓ期阻滞，伴随ｃｙｃｌｉｎ　Ｂ１升高，ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１降低^[7]。Ｃａｉ等^[8]发现姜黄素能通过ｐ２１活化酶１下调ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１的ｍＲＮＡ和蛋白水平的表达，造成Ｇ_１／Ｓ期阻滞。
2.1.2 凋亡信号通路：细胞凋亡与肿瘤发生、发展密切相关，涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，人体存在多重机制来保证细胞在正常的范围内凋亡。根据细胞凋亡启动阶段的不同，可分为三条主要通路，即线粒体通路、内质网通路、死亡受体通路。
线粒体是细胞凋亡调控中心，Bcl－２家族成员在线粒体凋亡中起关键作用。有研究证实，姜黄素能诱导胃癌细胞株形态改变，导致线粒体膜电位下降、细胞色素Ｃ释放入细胞液，并引起bcl-2下调、Bax上调，导致capase-3激活，剪切化ＰＡＲＰ增加，从而诱导细胞凋亡^[5]，随后多个研究证实了姜黄素能通过线粒体通路诱导胃癌细胞凋亡^[6,9]。
另外，Ｌｉａｎｇ等^[10]发现姜黄素能激活ＡＳＫ１（一种对氧化应激敏感的ＭＡＰＫＫＫ），上调ＭＫＫ４的表达，促进ＪＮＫ磷酸化，这种活化作用能够被抗氧化剂ＮＡＣ拮抗，证实姜黄素通过诱ＲＯＳ产生促进细胞凋亡。有研究者发现姜黄素的同源物ＷＺ３５也可通过促进ＲＯＳ产生导致ＪＮＫ激活，发生内质网应激而诱导凋亡^[11]。另外，姜黄素衍生物ＥＦ２４通过抑制硫氧还蛋白还原酶１（ＴｒｘＲ１）活性，增强氧化应激，促进ＲＯＳ介导的内质网应激和线粒体功能障碍，最终导致胃癌细胞周期阻滞和凋亡^[12]。
姜黄素除了能激活线粒体通路和内质网通路的凋亡，对死亡受体通路也有作用，Ｍｏｒａｇｏｄａ等^[13]发现姜黄素能诱导胃癌细胞ＫＡＴＯ－Ⅲ凋亡，并激活ｃａｓｐａｓｅ－８，起始了Ｆａｓ凋亡信号通路。综上，姜黄素可以通过诱导胃癌细胞凋亡而发挥肿瘤杀伤作用。
2.1.3　克服耐药和化疗增敏：耐药是目前肿瘤治疗中存在的重要问题，耐药发生极为普遍，对耐药机制的认识及策略极为不足，因此，如何避免和克服耐药仍是肿瘤治疗中的巨大挑战之一。ＮＦ－κＢ信号通路的改变与胃癌化疗耐药相关，ＮＦ－κＢ抑制剂姜黄素与化疗药联合处理胃癌细胞株，能增强化疗药的肿瘤杀伤作用，并减轻化疗药物对ＮＦ－κＢ信号通路的激活，降低抗凋亡基因ｂｃｌ－２和ｂｃｌ－ｘｌ的表达量^[14]。在胃癌中ｓｕｒｖｉｖｉｎ和ＳＴＡＴ３信号的异常表达也被看作化疗耐药的主要因素，姜黄素对ｐＳＴＡＴ３、ｓｕｒｖｉｖｉｎ和胃癌细胞活性呈剂量依赖性的抑制作用，当与５－ＦＵ联用后产生协同作用，对胃癌细胞杀伤作用增强^[15]。另外，姜黄素的结构类似物ＥＦ２４可通过抑制ＴｒｘＲ１活性、增加细胞内ＲＯＳ水平来诱导致死性的内质网应激，敲低ＴｒｘＲ１表达能使胃癌细胞对ＥＦ２４增敏^[12]。
姜黄素除了能克服耐药，在与其他化疗药物联用时也表现出协同杀伤肿瘤作用，姜黄素与ＦＯＬＦＯＸ方案联用可增强对胃癌细胞株的促凋亡作用^[9]，Ｚｈａｎｇ等^[6]也证实姜黄素和Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ联用对胃癌细胞株的促凋亡作用增强。
2.1.4　对幽门螺杆菌的作用：幽门螺杆菌感染能引起以胃黏膜炎症为开始的胃部改变，有时可能参与胃癌的发生。研究发现应用姜黄素能够降低已感染幽门螺杆菌的小鼠的炎性因子和趋化因子表达，证实姜黄素对幽门螺杆菌感染黏膜的抗炎作用，有望减少幽门螺杆菌所致的胃癌发生^[16]。幽门螺杆菌细胞毒素相关基因Ａ（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ａｓｓｏ－ｃｉａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　Ａ，ＣａｇＡ）在胃癌发展中起重要作用，数据库分析结果显示姜黄素对ＣａｇＡ肿瘤蛋白的结合能力强于阿莫西林、泮托拉唑和甲硝唑，仅次于克拉霉素，有望成为治疗ＣａｇＡ和幽门螺杆菌感染的领军药物^[17]。
2.1.5其他作用：２０１３年Ｃａｉ等^[18]对姜黄素处理前后的ＢＧＣ－２３细胞进行了蛋白质组学研究，确定有５２种蛋白质在肿瘤的发生和进展中起到重要作用，其中包括细胞增殖、周期和凋亡、新陈代谢、核酸加工、细胞骨架的构造和运动、信号转导、蛋白折叠分解和翻译、免疫应答，通过蛋白与蛋白之间作用的分析，进一步说明姜黄素对胃癌细胞的杀伤机制可能是多通道综合作用的结果。Ｍａｈａｊａｎａｋａｔｔｉ等^[19]通过计算机分析方法研究姜黄素对肿瘤恶性蛋白的抑制作用，查阅文献后选出２２个受体用作分析。其中，姜黄素对胃癌的恶性蛋白表皮生长因子的结合能力较其自然配体更强，并且强于本研究中用到的ｌｉｔｒｅｏｌ和ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ两种抗肿瘤药物。
2.2 体内实验
多个研究结果显示，用姜黄素或其类似物处理胃癌细胞系建立的动物模型后，均表现为肿瘤体积和重量降低^[11,20]，另外，Ｓｉｎｔａｒａ等^[21]证实应用姜黄素的小鼠胃癌发生率较低，且磷酸化ＩκＢα和８－羟脱氧鸟苷表达量降低，提示姜黄素为胃癌治疗提供了方向，并可能对胃癌的发生有预防作用。
2.3 临床应用
尽管已有众多临床前研究表明姜黄素可能具有抗胃癌的作用，目前尚缺乏姜黄素治疗胃癌的临床试验，其临床疗效尚待证实^[22]。而且，姜黄素稳定性和溶解性低，限制了其应用，目前已发现及合成姜黄素的类似物，也有多个研究将姜黄素制成漂浮片、微海绵等剂型^[23-24]，从而增强药物的生物活性、降低毒性，达到更好的疗效。
3　展望
胃癌是一种常见的消化道肿瘤，多学科综合诊疗（ｍｕｌｔｉ　ｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ　ｔｅａｍ，ＭＤＴ）是实现个体化综合诊疗的有效形式^[25]，与此同时，寻找药物靶点、探索耐药机制也尤为重要^[26]。尽管近年来对姜黄素的抗胃癌机制进行了大量深入的研究，迄今为止，其确切机制仍不清楚，但基本可以确定存在直接抑制增殖和调节细胞周期、凋亡的作用。那么，是否可能与抗幽门螺旋杆菌感染的作用有关目前还不清楚，需要进一步研究。此外，肿瘤的发生发展与ＮＦ－κＢ途径相关的基因突变、扩增密切相关，姜黄素作为ＮＦ－κＢ抑制剂，可通过影响其下游产物，参与细胞周期阻滞和凋亡。还可减轻化疗药物对ＮＦ－κＢ信号通路的激活，降低ＮＦ－κＢ调节的抗凋亡基因的表达量。因此，姜黄素对ＮＦ－κＢ途径的作用以及如何影响胃癌转归，可能仍是将来研究的方向之一。